Фармакодинамика
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюкс) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественная лекарственная устойчивость), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (гены резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МПК определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Оригинал
Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein potenter selektiver Inhibitor der Sterolsynthese in der Pilzzelle.
Fluconazol hat in klinischen Studien eine In-vitro-Aktivität gegen die meisten der folgenden Mikroorganismen gezeigt: Candida albicans, Candida glabrata (viele Stämme sind mäßig empfindlich), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Fluconazol hat sich in vitro als wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen erwiesen, seine klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Bei oraler Verabreichung ist Fluconazol in verschiedenen Modellen von Pilzinfektionen bei Tieren aktiv. Die Aktivität des Arzneimittels bei opportunistischen Mykosen, inkl. verursacht durch Candida spp. (einschließlich generalisierter Candidiasis bei immunsupprimierten Tieren), Cryptococcus neoformans (einschließlich intrakranialer Infektionen), Microsporum spp. und Trychophyton spp. Die Aktivität von Fluconazol wurde auch in Modellen für endemische Mykosen bei Tieren nachgewiesen, einschließlich Infektionen, die durch Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (einschließlich intrakranieller Infektionen) und Histoplasma capsulatum bei Tieren mit normaler und unterdrückter Immunität verursacht werden.
Fluconazol hat eine hohe Spezifität für Cytochrom-P450-abhängige Pilzenzyme. Die Therapie mit Fluconazol in einer Dosis von 50 mg / Tag für bis zu 28 Tage hat keinen Einfluss auf die Konzentration von Testosteron im Blutplasma bei Männern oder die Konzentration von Steroiden bei Frauen im gebärfähigen Alter. Fluconazol in einer Dosis von 200-400 mg/Tag hat bei gesunden männlichen Probanden keine klinisch signifikante Wirkung auf die Spiegel der endogenen Steroide und deren Reaktion auf die ACTH-Stimulation.
Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Fluconazol
Eine Fluconazol-Resistenz kann sich in den folgenden Fällen entwickeln: eine qualitative oder quantitative Veränderung des Enzyms, das das Ziel von Fluconazol ist (Lanosteril-14-α-Demethylase), ein verringerter Zugang zum Ziel von Fluconazol oder eine Kombination dieser Mechanismen.
Punktmutationen im ERG11-Gen, das das Zielenzym kodiert, führen zu einer Modifikation des Zielenzyms und einer Abnahme der Affinität für Azole. Eine Erhöhung der Expression des ERG11-Gens führt zur Produktion hoher Konzentrationen des Zielenzyms, wodurch die Notwendigkeit entsteht, die Konzentration von Fluconazol in der intrazellulären Flüssigkeit zu erhöhen, um alle Enzymmoleküle in der Zelle zu unterdrücken.
Der zweite wichtige Resistenzmechanismus ist die aktive Entfernung von Fluconazol aus dem intrazellulären Raum durch die Aktivierung von zwei Arten von Transportern, die an der aktiven Entfernung (Efflux) von Arzneimitteln aus der Pilzzelle beteiligt sind. Zu diesen Transportern gehören der Hauptbotenstoff, der von den MDR-Genen (Multiple Drug Resistance) codiert wird, und die Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter, die von den CDR-Genen (Candida-Resistenzgene gegen Azol-Antimykotika) codiert wird.
Eine Überexpression des MDR-Gens führt zu einer Resistenz gegen Fluconazol, während eine Überexpression der CDR-Gene zu einer Resistenz gegen verschiedene Azole führen kann.
Die Resistenz gegen Candida glabrata wird normalerweise durch eine Überexpression des CDR-Gens vermittelt, was zu einer Resistenz gegen viele Azole führt. Für die Stämme, bei denen die MHK als intermediär definiert ist (16–32 μg / ml), wird empfohlen, die maximale Dosis von Fluconazol zu verwenden.
Candida krusei sollte als resistent gegen Fluconazol angesehen werden. Der Resistenzmechanismus ist mit einer reduzierten Empfindlichkeit des Zielenzyms gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Fluconazol verbunden.
Топ продукция, популярные лекарства, лекарства из Европы, лекарства из Чехии, Германии, Польши
Buy Дифлюкан
Price Дифлюкан
Цена Дифлюкан
Купить Дифлюкан
