Farmacodinámica
Fluconazol, un agente antifúngico triazólico, es un potente inhibidor selectivo de la síntesis de esteroles en la célula fúngica.
Fluconazol ha demostrado actividad in vitro en estudios clínicos contra la mayoría de los siguientes microorganismos: Candida albicans, Candida glabrata (muchas cepas son moderadamente sensibles), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Se ha demostrado que el fluconazol es activo in vitro frente a los siguientes microorganismos, pero se desconoce su significado clínico: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Cuando se administra por vía oral, el fluconazol es activo en varios modelos de infecciones fúngicas en animales. La actividad de la droga en micosis oportunistas, incluido. causada por Candida spp. (incluyendo candidiasis generalizada en animales inmunodeprimidos), Cryptococcus neoformans (incluyendo infecciones intracraneales), Microsporum spp. y Trychophyton spp. La actividad de fluconazol también se ha establecido en modelos de micosis endémicas en animales, incluidas infecciones causadas por Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (incluidas infecciones intracraneales) e Histoplasma capsulatum en animales con inmunidad normal y suprimida.
Fluconazol tiene una alta especificidad para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P450. La terapia con fluconazol a una dosis de 50 mg/día hasta por 28 días no afecta la concentración de testosterona en el plasma sanguíneo en hombres ni la concentración de esteroides en mujeres en edad fértil. El fluconazol a una dosis de 200-400 mg/día no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos y su respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios masculinos sanos.
Mecanismos de desarrollo de resistencia a fluconazol
La resistencia al fluconazol puede desarrollarse en los siguientes casos: un cambio cualitativo o cuantitativo en la enzima que es el objetivo del fluconazol (lanosteril 14-α-desmetilasa), una disminución en el acceso al objetivo del fluconazol o una combinación de estos mecanismos.
Las mutaciones puntuales en el gen ERG11 que codifica la enzima diana dan lugar a una modificación de la diana ya una disminución de la afinidad por los azoles. Un aumento en la expresión del gen ERG11 conduce a la producción de altas concentraciones de la enzima diana, lo que genera la necesidad de aumentar la concentración de fluconazol en el líquido intracelular para suprimir todas las moléculas de enzima en la célula.
El segundo mecanismo importante de resistencia es la eliminación activa de fluconazol del espacio intracelular a través de la activación de dos tipos de transportadores involucrados en la eliminación activa (eflujo) de fármacos de la célula fúngica. Estos transportadores incluyen el mensajero maestro codificado por los genes MDR (resistencia a múltiples fármacos) y la superfamilia de transportadores de casetes de unión a ATP codificados por los genes CDR (genes de resistencia de Candida a los antimicóticos azoles).
La sobreexpresión del gen MDR genera resistencia al fluconazol, mientras que la sobreexpresión de los genes CDR puede generar resistencia a varios azoles.
La resistencia a Candida glabrata generalmente está mediada por la sobreexpresión del gen CDR, lo que genera resistencia a muchos azoles. Para aquellas cepas en las que la CMI se define como intermedia (16-32 µg/ml), se recomienda utilizar la dosis máxima de fluconazol.
Candida krusei debe considerarse resistente a fluconazol. El mecanismo de resistencia está asociado con una sensibilidad reducida de la enzima diana al efecto inhibidor de fluconazol.
Original
Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein potenter selektiver Inhibitor der Sterolsynthese in der Pilzzelle.
Fluconazol hat in klinischen Studien eine In-vitro-Aktivität gegen die meisten der folgenden Mikroorganismen gezeigt: Candida albicans, Candida glabrata (viele Stämme sind mäßig empfindlich), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Fluconazol hat sich in vitro als wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen erwiesen, seine klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Bei oraler Verabreichung ist Fluconazol in verschiedenen Modellen von Pilzinfektionen bei Tieren aktiv. Die Aktivität des Arzneimittels bei opportunistischen Mykosen, inkl. verursacht durch Candida spp. (einschließlich generalisierter Candidiasis bei immunsupprimierten Tieren), Cryptococcus neoformans (einschließlich intrakranialer Infektionen), Microsporum spp. und Trychophyton spp. Die Aktivität von Fluconazol wurde auch in Modellen für endemische Mykosen bei Tieren nachgewiesen, einschließlich Infektionen, die durch Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (einschließlich intrakranieller Infektionen) und Histoplasma capsulatum bei Tieren mit normaler und unterdrückter Immunität verursacht werden.
Fluconazol hat eine hohe Spezifität für Cytochrom-P450-abhängige Pilzenzyme. Die Therapie mit Fluconazol in einer Dosis von 50 mg / Tag für bis zu 28 Tage hat keinen Einfluss auf die Konzentration von Testosteron im Blutplasma bei Männern oder die Konzentration von Steroiden bei Frauen im gebärfähigen Alter. Fluconazol in einer Dosis von 200-400 mg/Tag hat bei gesunden männlichen Probanden keine klinisch signifikante Wirkung auf die Spiegel der endogenen Steroide und deren Reaktion auf die ACTH-Stimulation.
Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Fluconazol
Eine Fluconazol-Resistenz kann sich in den folgenden Fällen entwickeln: eine qualitative oder quantitative Veränderung des Enzyms, das das Ziel von Fluconazol ist (Lanosteril-14-α-Demethylase), ein verringerter Zugang zum Ziel von Fluconazol oder eine Kombination dieser Mechanismen.
Punktmutationen im ERG11-Gen, das das Zielenzym kodiert, führen zu einer Modifikation des Zielenzyms und einer Abnahme der Affinität für Azole. Eine Erhöhung der Expression des ERG11-Gens führt zur Produktion hoher Konzentrationen des Zielenzyms, wodurch die Notwendigkeit entsteht, die Konzentration von Fluconazol in der intrazellulären Flüssigkeit zu erhöhen, um alle Enzymmoleküle in der Zelle zu unterdrücken.
Der zweite wichtige Resistenzmechanismus ist die aktive Entfernung von Fluconazol aus dem intrazellulären Raum durch die Aktivierung von zwei Arten von Transportern, die an der aktiven Entfernung (Efflux) von Arzneimitteln aus der Pilzzelle beteiligt sind. Zu diesen Transportern gehören der Hauptbotenstoff, der von den MDR-Genen (Multiple Drug Resistance) codiert wird, und die Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter, die von den CDR-Genen (Candida-Resistenzgene gegen Azol-Antimykotika) codiert wird.
Eine Überexpression des MDR-Gens führt zu einer Resistenz gegen Fluconazol, während eine Überexpression der CDR-Gene zu einer Resistenz gegen verschiedene Azole führen kann.
Die Resistenz gegen Candida glabrata wird normalerweise durch eine Überexpression des CDR-Gens vermittelt, was zu einer Resistenz gegen viele Azole führt. Für die Stämme, bei denen die MHK als intermediär definiert ist (16–32 μg / ml), wird empfohlen, die maximale Dosis von Fluconazol zu verwenden.
Candida krusei sollte als resistent gegen Fluconazol angesehen werden. Der Resistenzmechanismus ist mit einer reduzierten Empfindlichkeit des Zielenzyms gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Fluconazol verbunden.
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